EUROPA
PRESS
11 octubre
2019
Actuar
sobre las células inmunes puede ser una terapia potencial para el Alzheimer
Una nueva investigación estudio ha
encontrado que las células inmunes del cerebro llamadas microglia, que se
activan a medida que se acumulan los ovillos de la proteína tau característicos
del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, forman el vínculo
crucial entre la acumulación de proteínas y el daño cerebral.
El estudio, publicado en el 'Journal of Experimental
Medicine', muestra que eliminar tales células reduce drásticamente el daño
cerebral ligado a tau en ratones, y sugiere que la supresión de estas células
podría prevenir o retrasar la aparición de la demencia en las personas.
"En este momento, muchas personas están tratando de
desarrollar nuevas terapias para la enfermedad de Alzheimer, porque las que
tenemos simplemente no son efectivas, admite el autor principal David Holtzman,
profesor y jefe del Departamento de Neurología de la Escuela de Medicina de la
Universidad de Washington. Si pudiéramos encontrar un medicamento que desactive
específicamente la microglia justo al comienzo de la fase de neurodegeneración
de la enfermedad, valdría la pena evaluarlo en las personas".
En el Alzheimer, los ovillos de tau se unen justo antes de
que el daño tisular se vuelva visible en los escáneres cerebrales y las
personas comiencen a ser olvidadizas y estar confundidas.
En circunstancias normales, tau contribuye al funcionamiento
normal y saludable de las neuronas cerebrales. Sin embargo, en algunas
personas, se acumula en enredos tóxicos que son un sello distintivo de
enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la encefalopatía traumática
crónica, una enfermedad cerebral progresiva a menudo diagnosticada en jugadores
de fútbol y boxeadores que han sufrido golpes repetidos en la cabeza.
Holtzman y sus colegas habían demostrado previamente que la
microglia limita el desarrollo de una forma nociva de tau. Pero los
investigadores también sospechaban que las células microgliales podrían ser un
arma de doble filo. Más adelante en el curso de la enfermedad, una vez que se
han formado los enredos de tau, los intentos de las células de atacar esos
ovillos podrían dañar las neuronas cercanas y contribuir a la
neurodegeneración.
Para comprender el papel de las células microgliales en la
neurodegeneración impulsada por tau, Holtzman, el primer autor e investigador
postdoctoral Yang Shi y sus colegas estudiaron ratones genéticamente
modificados que llevan una forma mutante de tau humana que se agrupa
fácilmente. Típicamente, estos ratones comienzan a desarrollar enredos de tau
alrededor de los 6 meses de edad y exhiben signos de daño neurológico a los 9
meses.
Luego, los investigadores centraron su atención en el gen
APOE. Todos tienen alguna versión de APOE, pero las personas que tienen la
variante APOE4 tienen hasta 12 veces más riesgo de desarrollar la enfermedad de
Alzheimer en comparación con aquellos que tienen variantes de menor riesgo.
Modificaron genéticamente a los ratones para transportar la
variante APOE4 humana o ningún gen APOE. Holtzman, Shi y sus colegas habían
demostrado previamente que APOE4 amplifica los efectos tóxicos de la tau en las
neuronas.
Durante tres meses, comenzando cuando los ratones tenían 6
meses de edad, los investigadores alimentaron a algunos ratones con un
compuesto para agotar la microglia en sus cerebros. Otros ratones recibieron un
placebo para la comparación.
Los cerebros de los ratones con ovillos de tau y la variante
genética de alto riesgo se redujeron severamente y se dañaron a los 9 meses y
medio de edad, siempre y cuando la microglia también estuviera presente. Si el
compuesto hubiera eliminado la microglia, los cerebros de los ratones se veían
esencialmente normales y saludables con menos evidencia de formas dañinas de
tau a pesar de la presencia de la forma riesgosa de APOE.
Además, los ratones con microglia y tau humana mutante pero
sin APOE también tuvieron un daño cerebral mínimo y menos signos de enredos de
tau dañinos. Experimentos adicionales mostraron que la microglia necesita APOE
para activarse. La microglia que no se han activado no destruye el tejido
cerebral ni promueven el desarrollo de formas dañinas de tau, señalan los
investigadores.
"La microglia conduce la neurodegeneración, probablemente
a través de la muerte neuronal inducida por la inflamación, explica Shi. Pero
incluso si ese es el caso, si no tienes microglia, o tienes microglia pero no
se pueden activar, las formas dañinas de tau no progresan a una etapa avanzada
y no obtienes daño neurológico".
Los hallazgos indican que las microglias son la pieza clave
del proceso neurodegenerativo, y un objetivo atractivo de los esfuerzos para
prevenir el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer, la encefalopatía
traumática crónica y otras enfermedades neurodegenerativas.
El compuesto que Holtzman y Shi usaron en este estudio tiene
efectos secundarios que lo convierten en una mala opción para el desarrollo de
fármacos, pero podría señalar el camino a otros compuestos más estrechamente
adaptados a la microglia.
"Si pudieras apuntar a la microglia de alguna manera
específica y evitar que causen daño, creo que sería una forma realmente
importante, estratégica y novedosa de desarrollar un tratamiento", señala
Holtzman.